Rimonabant – SR 141716 A
Tekst ©JosNijsten2008
Rimonabant is een cannabinoïde 1 receptor
antagonist van het Franse bedrijf Sanofi-Aventis. Het is een synthetische
cannabinoïde die de naam "SR 141716 A" toebedeeld kreeg. Het product
wordt verhandeld onder de naam "Acomplia". Rimonabant werd in 1994
ontwikkeld door Sanofi-Synthelabo en in 2001 voor het eerst op mensen getest
door het National Institute on Drug Abuse (NIDA). Dat gebeurde in het kader van
een onderzoek naar het blokkeren van de genoteffecten van cannabis, de
behandeling van overgewicht, schizofrenie en de verbetering van de
geheugenfuncties (1). Datzelfde jaar wordt daar
de behandeling tegen cocaïneverslaving aan toegevoegd (2) en in
2004 is Rimonabant ook een middel tegen nicotineverslaving (3).
Toen Europa in juni 2006 groen licht gaf voor de verkoop van Rimonabant als middel tegen zwaarlijvigheid, werd het onmiddellijk op de Britse markt gebracht onder de naam Acomplia. In België is het product sinds januari 2007 in de verkoop. De vooruitzichten leken bijzonder rooskleurig en analisten zagen een opbrengst van drie miljard pond per jaar.
Acomplia dient dagelijks te worden ingenomen en kost aan de gebruiker ongeveer 80 euro per maand.
Onderzoek
In augustus 2001 startte Sanofi een onderzoek met Rimonabant bij 6.180 patiënten. Bij 2.800 deelnemers in de Verenigde Staten werden verschillende doses vergeleken (5mg en 20 mg) met een placebo om de invloed ervan op het lichaamsgewicht na te gaan. Een gelijkaardige studie werd in Europa uitgevoerd met 1.400 patiënten. In twee andere studies van Sanofi met telkens 990 personen, werd het effect van de drug onderzocht op patiënten met diabetes en vetstofwisselingsproblemen (4).
Tijdens
de jaarlijkse wetenschappelijke bijeenkomst van het American College of
Cardiology in New Orleans in maart 2004 werden de eerste resultaten van twee
studies met Rimonabant voorgesteld. Met het eerste onderzoek werd aangetoond
dat de drug een gewichtsafname veroorzaakte bij zwaarlijvige personen en de
tweede studie wees uit dat rokers ermee geholpen zijn om van hun
nicotineverslaving af te geraken. In de tabakstudie kregen meer dan 700 rokers
elk dagelijks 20 mg Rimonabant of een placebo. Een kwart van de personen die de
drug toegediend kregen, stopte binnen de tien weken met roken, het dubbele van
het aantal in de placebogroep. Aan de tweede studie namen meer dan duizend
zwaarlijvige personen deel. Met 20 mg per dag verloor bijna driekwart van hen
meer dan vijf procent van zijn gewicht en 44 procent van hen verloor meer dan
tien procent in de loop van een jaar (5). Aan een ander
onderzoek, dat in 2005 gepubliceerd werd in The Lancet, namen 1507 zwaarlijvige
personen deel uit Europa en de Verenigde Staten. Een dosis van 20 mg Rimonabant
per dag zorgde voor een gemiddeld gewichtsverlies van 6,6 kg tegenover 1,8 kg
in de placebogroep (6).
Aan het universitair ziekenhuis van Luik (CHU) werd onderzocht welke rol Rimonabant kan spelen bij diabetes van het type 2. De resultaten werden in november 2006 gepubliceerd, eveneens in The Lancet. Volgens professor André Scheen die het onderzoek leidde, is een groot deel van het overlijden van diabetespatiënten te wijten aan overgewicht en de daaruit voortvloeiende cardiovasculaire complicaties. Een dagelijkse dosis van 20 mg Rimonabant verbetert de bloedsuikerspiegel en beïnvloedt een aantal risicofactoren zoals de kans op hartaandoeningen (7).
De keerzijde
Samen met de voordelen groeiden ook de nadelen. In maart 2003 verscheen een onderzoeksresultaat in ‘Proceedings of the National Academy of Sciences’ over prenatale blootstelling aan synthetische cannabinoïden. Van de proefdieren die eraan blootgesteld werden, bleken de nakomelingen talrijke gezondheidsproblemen te vertonen, onder meer gedrag- en geheugenproblemen (8). Een onderzoek uit 2006 bracht nog andere gevolgen van blootstelling aan het licht. De endocannabinoïde anandamide speelt volgens deze studie een belangrijke rol bij de inplanting van het embryo in de baarmoeder. Een kleine schommeling in de hoeveelheid anandamide bleek catastrofaal te zijn voor de ontwikkeling van het embryo. Ondanks de waarschuwing op de verpakking gebruiken zwangere vrouwen het middel om hen te helpen bij het stoppen met roken, hoewel voor die toepassing nog geen goedkeuring gegeven werd door de Europese Unie (9).
De
werking van deze synthetische cannabinoïde is dus niet alleen positief.
Integendeel. Onderzoekers van de Oklahoma Foundation for Digestive Research in
Oklahoma City (VS) ontdekten dat SR 141716 A de onderdrukking van diarree, die
bewerkstelligd wordt door het endocannabinoïdensysteem, teniet doet. De studie
verscheen in het European Journal of Pharmacology van 8 december 2000 (10). In een diermodel van epilepsie verhinderde
THC (delta-9-tetrahydrocannabinol – het meest actieve bestanddeel van de
cannabisplant) de epileptische aanvallen volledig. Rimonabant daarentegen verhoogde
zowel de duur van de krampen als de frequentie ervan. Er is dus een verband
tussen het endocannabinoïdensysteem en de epileptische aanvallen (11).
(foto
©Meve)
Een ander onderzoek wees uit dat de CB1 receptor antagonist Rimonabant de bloeddrukverlagende werking van andere middelen reduceert (12).
Dat wijst er op dat de manipulatie van de receptoren door het blokkeren van natuurlijke signalen verregaande gevolgen kan hebben voor de gezondheid op middellange tot lange termijn. Door de antagonistische werking van Rimonabant op de CB1 receptoren wordt de agonistische werking van andere, al dan niet lichaamseigen stoffen, gereduceerd of teniet gedaan. Dat geldt zowel voor exogene cannabinoïden zoals THC als voor endogene cannabinoïden zoals anandamide. Het endocannabinoïde receptor systeem is betrokken bij een brede waaier aan primaire biologische functies zoals vruchtbaarheid, eetlust, lichaamstemperatuur, gemoedsgesteldheid, bloeddruk, beenderontwikkeling, leercapaciteit en motorische coördinatie. Langdurig gebruik van Acomplia zou dan ook kunnen bijdragen tot een aantal negatieve effecten op de gezondheid (13).
Sinds de goedkeuring van Rimonabant voor de Europese markt
is de tegenstand vergroot. De FDA (Food & Drug Administration) die waakt
over de Amerikaanse geneesmiddelen- en voedingsmarkt, heeft de aanvraag voor
goedkeuring in de Verenigde Staten verworpen omwille van de bijwerkingen van
het product. Rimonabant kan depressies en angstaanvallen veroorzaken en
zelfmoordneigingen opwekken. De personen die aan de producttesten deelnamen
hadden twee tot drie keer meer dan verwacht last van depressies en
angstaanvallen terwijl mensen met een voorgeschiedenis van depressie niet
konden meewerken aan het onderzoek. De adviesraad was van mening dat de
veiligheidsgegevens van Sanofi ontoereikend waren en dat het gewichtsverlies
dat vastgesteld werd in klinische studies, het gevaar op neurologische
bijwerkingen niet rechtvaardigde. Ondanks de zware negatieve bijwerkingen én
het negatieve advies van de FDA ziet het Amerikaanse NIDA (National Institute
on Drug Abuse) in Rimonabant een middel met een therapeutisch potentieel voor
een brede waaier van verslavingen, inbegrepen de afhankelijkheid van cannabis (14).
Besluit
Het gebruik van Rimonabant heeft consequenties die momenteel nog niet voldoende zijn onderzocht om het middel tot de markt toe te laten. De talloze functies van de CB1 receptoren in ons lichaam zijn nog helemaal niet in kaart gebracht. De gevolgen zijn dan ook onvoorspelbaar. Het is bijvoorbeeld welbekend dat THC en andere cannabinoïden de overlevingskansen verminderen van kankercellen in de dikke darm. In een brief aan het International Journal of Cancer waarschuwden Britse onderzoekers dat het langdurige gebruik van cannabinoïde receptor antagonisten het risico op dikdarmkanker kan vergroten. Het risico op ontwikkeling van kanker van de dikke darm is al toegenomen bij zwaarlijvigheid en dat risico kan met Rimonabant nog groter worden (15).
In klinisch onderzoek verloren patiënten die dagelijks
Acomplia toegediend kregen gemiddeld bijna zeven kilogram maar meer dan vijftien
procent van de deelnemers aan het onderzoek moest afhaken omwille van
ondraaglijke bijwerkingen zoals misselijkheid, angstaanvallen, hoofdpijn,
infecties aan de luchtwegen en depressies. Minstens één onderzoeksrapport meld
een verhoging van het risico met factor 2,7 op psychiatrische stoornissen bij
Acompliagebruikers (13). In juni 2008 werd Rimonabant
in verband gebracht met vijf overlijdens in Groot-Brittannië. Daarnaast werd in
720 medische verslagen melding gemaakt van 2.123 nadelige reacties waaronder
depressies en zelfmoordneigingen. Dat heeft het Britse Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency
becijferd (16).
Het Belgisch Centrum voor Farmacotherapeutische Informatie (BCFI) stelt dat het niet bewezen is dat Rimonabant beter werkt dan de bestaande middelen. Het effect is volgens sommige onderzoeken verwaarloosbaar na verloop van tijd. De beste remedie tegen overgewicht blijft een aanpassing van de voeding en meer lichaamsbeweging.
Referenties
(1) Huestis
M, et al. Blockade of effects of smoked
marijuana by the CB1-selective cannabinoid receptor antagonist SR141716.
Arch Gen Psychiatry 2001;58:322-328.
(2) De Vries
TJ, et al. Nat Med 2001 Oct;7(10):1151-4
(3)
Persbericht van Sanofi-Synthelabo van 9 maart 2004, UPI International van 9
maart 2004
(4) Associated
Press van 14 augustus 2002
(5) Persbericht
van Sanofi-Synthelabo van 9 maart 2004, UPI International van 9 maart 2004
(6) Van Gaal
LF, et al. Lancet 2005;365(9468):1389-97
(7) Belga
van 11 november 2006
(8) Reuters
Health 24 maart 2003 – Norml 2006.12.13
(9) Journal
of Clinical Investigation Aug.2006
(10) Tyler
K, et al: Inhibition of small intestinal
secretion by cannabinoids is CB(1) receptor-mediated in rats. EUR J
Pharmacol 2000;409:207-211
(11) Wallace
MJ, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2003 Sep 3
(12) Gorelick
DA, et al. Am Heart J 2006;151(3):754
(13) Norml
2006.12.13
(14) Huestis
MA, Boyd SJ, Heishman SJ, Preston KL, Bonnet D, Le Fur G, Gorelick DA. Single
and multiple doses of rimonabant antagonize acute effects of smoked cannabis in
male cannabis users. Psychopharmacology (Berl) 2007 Jul 10 - The Lancet november
2007
(15) Wright
KL, et al. Int J Cancer. 2007 Dec 12
(16) Reuters 03.06.2008; Deutsches
Aerzteblatt 04.06.2008 - details op www.reuters.com/article/rbssHealthcareNews/idUSL0386413220080603
Meer info:
http://scienceblogs.com/corpuscallosum/2007/07/rimonabant_acomplia_problems_w.php